Multi-state analysis of kidney transplant recipients outcome: a semi-Markov model for studying the role of pre-transplant sensitization against Angiotensin II Type 1 receptor.

Gillaizeau, Florence; Giral, Magali; Dantan, Etienne; Dragun, Duska; Soulillou, Jean-Paul; Foucher, Yohann

Journal de la société française de statistique, Tome 155 (2014) no. 1, pp. 117-133.

Les maladies chroniques sont caractérisées par leur longue durée et généralement leur lente progression. Pour étudier le délai de progression vers différents stades, les analyses de survie traditionnelles ne sont pas adaptées et l’utilisation de modèles multi-états est nécessaire. Parmi ceux-ci, le modèle semi-markovien (MSM) est intéressant car il considère que la probabilité qu’un patient passe d’un état à l’autre dépend du temps déjà passé dans cet état.

Dans cet article, nous illustrons l’intérêt d’utiliser un MSM en ré-analysant les données d’une étude observationnelle mise en place pour étudier la relation entre le niveau pré-greffe des anticorps anti-récepteurs de l’angiotensine II de type 1 (AT${}_1$R-Ac) et l’évolution des patients transplantés rénaux (PTR). Les résultats précédents obtenus avec un modèle de Cox à risques proportionnels multivarié montraient que les patients avec un niveau pré-greffe élevé d’AT${}_1$R-Ac semblaient avoir un risque plus élevé d’épisodes de rejets aigus (ERA) précoces et de retour en dialyse après 3 ans post-transplantation. Cependant, ces analyses ne permettaient pas de distinguer si AT${}_1$R-Ac avait une corrélation directe avec l’échec de la greffe ou si cette corrélation était due à l’augmentation de l’incidence d’ERA. Par conséquent, nous proposons un modèle à 4 états pour étudier la greffe sans ERA, la greffe avec au moins un ERA, le retour en dialyse et le décès du patient. 599 PTR transplantés au CHU de Nantes entre 1998 et 2007 ont été inclus. Les fonctions de risque de base des distributions des temps d’attente dans les états ont été modélisées à partir d’une distribution de Weibull Généralisée.

Au moment de l’étude, 403 (67%) patients avaient un greffon fonctionnel sans ERA tandis que 105 (15%) patients étaient retournés en dialyse, 64 (11%) patients avaient eu un ERA et 50 (8%) patients étaient décédés avec un greffon fonctionnel. En tenant compte des facteurs usuels liés à l’évolution du receveur, un niveau pré-greffe élevé d’AT${}_1$R-Ac ($\ge$10U) était associé à un risque accru de faire un ERA. Chez les patients n’ayant pas eu d’ERA il n’était pas mis en évidence d’association entre le niveau pré-greffe d’AT${}_1$R-Ac et le risque d’échec de la greffe dans les 3 premières années suivant la transplantation, alors qu’un niveau pré-greffe élevé d’AT${}_1$R-Ac semblait augmenter ce risque au delà de 3 ans post-transplantation. Enfin, l’association entre le niveau pré-greffe d’AT${}_1$R-Ac et le temps de décès n’était pas significative. La qualité d’ajustement du MSM à nos données semblait correcte.

Cette étude montre que les MSM sont particulièrement adaptés pour étudier la relation entre un biomarqueur et l’évolution d’une maladie. Ces modèles offrent des informations supplémentaires aux médecins/scientifiques sur la mécanistique associée au biomarqueur. La communauté biostatistique sous-utilise ces modèles, ce qui est contre-productif vis-à-vis des résultats originaux qu’ils offrent en recherche translationnelle. Des efforts supplémentaires sont nécessaires pour promouvoir ces modèles aux biostatisticiens afin d’étendre leur utilisation au quotidien.

Chronic diseases are characterized by their long duration and generally their slow progression. To study the time to several stages of progression, traditional survival analyses are not appropriate and the use of multi-state models is required. Of these, the Semi-Markov model (SMM) is convenient because it considers that the probability that a patient goes from a state to another depends on the time already spent in this state.

In this paper, we illustrate the interest of using a SMM by re-analysing the data of an observational study which was designed to investigate the relationship between the pre-graft level of the angiotensin II type 1 receptor antibodies (AT${}_1$R-Abs) and the evolution of kidney transplant recipients (KTR). Previous results were obtained by a multivariate Cox proportional hazards model and showed that patients with high pre-graft level of AT${}_1$R-Abs seemed to have more risk of early acute rejection episodes (ARE) and return to dialysis after 3 years post-transplantation. Nevertheless, it was not possible to distinguish whether AT${}_1$R-Abs had a direct correlation with the graft failure or if this correlation went through an increased incidence of ARE. Thus, a four-state model is proposed to study the graft without any ARE, the graft with at least one ARE, the return in dialysis and the patient death. 599 KTR transplanted in Nantes University Hospital between 1998 and 2007 were included. The baseline hazard functions of the sojourn time distributions were modelled using the generalized Weibull distribution.

At the time of the study, 403 (67%) patients had a functional graft without ARE whereas 105 (15%) patients returned to dialysis, 64 (11%) patients had an ARE and 50 (8%) patients died with a functional graft. Taking into account of traditional factors associated to the recipient’s evolution, a high pre-graft level of AT${}_1$R-Abs ($\ge$10U) was associated to an increased risk of ARE. For patients without ARE, there was no evidence of association between the pre-graft level of AT${}_1$R-Abs and the risk of graft failure within the first 3 years following the transplantation. In contrast, a high pre-graft level of AT${}_1$R-Abs seemed to increase this risk beyond 3 years post-transplantation. Finally, the association between the pre-graft level of AT${}_1$R-Abs and the time to death was not significant. The goodness-of-fit of the SMM to our data seemed correct.

This study shows the SMMs are particularly adapted to investigate the relationship between a biomarker and the evolution of disease. These models offer additional information to physicians/scientists about the mechanistic associated to a biomarker. The biostatistical community underutilizes these models, which is counter-productive regarding the original results they offer in translational research. Further efforts are needed to promote such models to biostatisticians to expand their daily use.

Keywords: Survival Analysis, Multistate models, Semi-Markov Process, Disease Progression, Kidney Transplantation
Mot clés : Analyse de survie, Modèles multi-états, Processus semi-markovien, Progression de la maladie, Transplantation rénale

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